ژن درمانی باید به معجزه پزشکی تبدیل شود

فرارو- اگر ژن درمانی به معجزه‌ای پزشکی تبدیل نشود ممکن است برای تعداد کمی از بیماران در کشور‌های ثروتمند به یک درمان خاص تبدیل شود.

به گزارش فرارو به نقل از اکونومیست، زمانی که "اتان رالستون" ۱۳ ساله بود تار شدن دید چشمان‌اش آغاز شد. تشخیص بیماری برای او ویرانگر بود. او با نوروپاتی ارثی عصب بینایی لبر Leber (lhon) متولد شده بود یک اختلال ژنتیکی نادر که سلول‌های عصب بینایی را می‌خورد تا زمانی که باعث نابینایی فرد شود.

با توجه به این که در امریکا و اروپا سالانه تنها ۸۰۰ مورد ابتلا به نوروپاتی ارثی عصب بینایی لبر دیده می‌شود رالستون جوان بسیار بدشانس بود. با این وجود، از جهاتی دیگر می‌توان او را خوش شانس قلمداد کرد. GenSight یک شرکت بیوتکنولوژی فرانسوی سال‌ها روی یک ژن درمانی برای درمان نوروپاتی ارثی عصب بینایی لبر کار کرده بود. این بیماری به دلیل جهش در ژنی به نام nd۴ ایجاد می‌شود. این جهش باعث می‌شود سلول‌های بدن پروتئین معیوب بسازند.

این درمان که Lumevoq نام داشت با افزودن نسخه متعارف nd۴ به سلول‌های شبکیه و عصب بینایی به دنبال حل مشکل بود. تا سال ۲۰۱۸ میلادی Lumevoq تحت آزمایش‌های بالینی قرار گرفت و مدت کوتاهی پس از تشخیص، رالستون با آن شیوه درمان شد. امروز بینایی او تقریبا به حالت عادی بازگشته است. او می‌تواند با رایانه کار کند، با خودرو رانندگی کند و با دوستان‌اش به بازی بولینگ برود. به نظر می‌رسد که او درمان شده است.

چنین داستان‌هایی به طور فزاینده‌ای رایج می‌شوند. در دهه ۲۰۱۰ میلادی ممکن بود یک سال تمام به طول انجامد تا تنها یک تائید ژن درمانی تازه از سوی تنظیم کنندگان مقررات دارویی و درمانی صورت گیرد. این در حالیست تنها در ماه آگوست سال جاری دو مورد ژن درمانی یکی برای بتا تالاسمی و دیگری برای هموفیلی آ که هر دو بیماری خون هستند مورد تایید قرار گرفت. اتحاد پزشکی احیا کننده The Alliance for Regenerative Medicine یک گروه صنعتی بین‌المللی برای درمان‌های سلولی و ژنی می‌گوید که ۱۳۶۹ گروه در حال توسعه چنین درمان‌هایی هستند و بیش از ۲۰۰۰ کار آزمایی بالینی در حال انجام است. اکثر ارزیابی‌ها در مراحل اولیه خود به سر می‌برند و ممکن است بیش‌تر پیشرفت نکنند.

با این وجود، به گفته دانشمندان مرکز نوآوری‌های زیست پزشکی کمبریج در ماساچوست آزمایش‌های کافی در حال انجام هستند که در نتیجه آن ۴۰ تا ۵۰ ژن درمانی جدید می‌توانند تا سال ۲۰۳۰ میلادی برای استفاده بالینی مورد تایید قرار گیرند. بسیاری از موارد ژن درمانی در مبارزه با سرطان مورد استفاده قرار خواهند گرفت. حذف برخی از سلول‌های تی که سیستم ایمنی برای مبارزه با سرطان از آن استفاده می‌کند و دادن ژنی که به آن سلول‌ها اجازه می‌دهد ویژگی‌های خاص سرطان را تشخیص دهند و بازگرداندن آن اساس کار تی سل تراپی (CAR T-cell) خواهد بود (واژه Car آن مخفف "گیرنده آنتی ژن کایمریک" است).

با این وجود، موارد زیادی نیز وجود خواهند داشت که با بیماری‌های ارثی مقابله می‌کنند. نشانه‌های روشنی وجود دارند که این موج آغاز شده است. جانت لمبرت" رئیس اتحاد پزشکی احیاکننده پیش بینی می‌کند که اروپا و آمریکا شاهد تعداد بی سابقه‌ای از چنین ژن درمانی‌هایی باشند که در سال جاری مورد تایید قرار گرفته‌اند.

در دنیایی که گفتن این که چیزی در دی ان‌ای یک شخص باعث تلقی شدن آن به عنوان بخشی از ماهیت آن فرد می‌شود برخورد با بیماری‌های ارثی از طریق ژن درمانی کاری انقلابی به نظر می‌رسد. همان گونه که در مقاله‌ای به تازگی مطرح شد ژن درمانی یکی از "متقاعد کننده‌ترین مفاهیم در پزشکی مدرن" است. توانایی ارائه یک درمان به فردی که برای یک دهه یا بیش‌تر و شاید تا پایان عمر شرایط وحشتناکی را متحمل شده است نوعی درمان که هیچ گونه مشابه و همتایی ندارد.

با این وجود، ژن درمانی با چندین چالش مواجه خواهد بود. تکنیک‌های مورد استفاده آن هنوز خطراتی را به همراه دارند. درمان از طریق ژن درمانی بسیار گران است، نه تنها به دلیل پژوهش‌های مورد نیاز برای توسعه آن (که در سراسر جهان بیوتکنولوژی گران است) بلکه به این دلیل که هزینه ساخت آن بسیار بالا است. علاوه بر این، برخی ممکن است با رقابت تنگاتنگ رویکرد‌های دیگری روبرو شوند که برخی از آن رویکرد‌ها به همان اندازه ژن درمانی بدیع هستند و به بیمار اجازه دهند تا با روش‌های ارزان تری درمان شود.

چنین وضعیتی این احتمال را افزایش می‌دهد که ژن درمانی ممکن است به جایگاهی برای معالجه تعداد کمی از بیماران در کشور‌های ثروتمند تنزل یابد. این یک چشم‌انداز ضعیف برای میلیون‌ها نفر در سراسر جهان است که از بیماری‌های ژنتیکی رایج‌تر مانند بیماری سلول داسی شکل و سایر بیماری‌ها رنج می‌برند. هم چنین، این وضعیت می‌تواند شانس ژن درمانی را از حرکت از قلمرو اختلالات تک ژنی به سوی مقابله با شرایط پیچیده‌تر از بین ببرد. در نتیجه، صرفا توانایی ایجاد معجزه (در اینجا ژن درمانی) کافی نخواهد بود و درمان از طریق آن باید به روشی مقرون به صرفه باشد که بتوان آن را با شرایط بسیار دور از بیمارستان‌های برجسته که معمولا آزمایش‌ها در آن بیمارستان‌ها انجام می‌شوند نیز تطبیق داد.

برای طراحی یک ژن درمانی، به ژنی نیاز دارید که می‌خواهید به سلول‌های بیمار اضافه کنید. هم چنین، به راهی برای وارد کردن آن نیاز دارید. گفتن اولین مورد در اصل آسان است: این کار را می‌توان از طریق از طریق یک ناقل ویروسی انجام داد. گاهی اوقات سلول‌ها از بدن خارج می‌شوند توسط یک ناقل تغییر شکل پیدا کرده و دوباره وارد بدن می‌شوند همان گونه که درمان‌های کار تی سل (CAR T-cell) این گونه است. زینتگلو یک داروی ژن درمانی که برای درمان تالاسمی بتا ساخته شده توسط شرکت bluebird bio به این روش عمل می‌کند. در تاریخ ۱۷ آگوست این سومین داروی ژن درمانی برای یک بیماری ارثی بود که توسط سازمان غذا و داروی امریکا مورد تایید قرار گرفت. در موارد دیگر حامل کار خود را در داخل بدن انجام می‌دهد. Lumevoq دارویی که توسط آژانس دارویی اروپا (ema) در سال ۲۰۲۱ تایید شد، اما هنوز توسط سازمان غذا و داروی امریکا مورد تایید قرار نگرفته به طور مستقیم به چشم رالستون تزریق شد.

اولین کار آزمایی ژن درمانی که یک کودک مبتلا به نوعی نقص ایمنی خاص و شدید به نام ada-scid را درمان کرد در سال ۱۹۹۰ میلادی انجام شد. این کار به سرعت به ایجاد یک داروی در دسترس منجر نشد، اما راه را برای چندین جایگزین دیگر هموار ساخت.

متاسفانه این حوزه (ژن درمانی) در سال ۱۹۹۹ میلادی با مرگ "جسی گلسینگر" جوان ۱۸ ساله چهار روز پس از دریافت ژنی که برای رفع ناتوانی ارثی او در متابولیسم آمونیاک داده شده بود دچار چالش شد.

مرگ او به دلیل پاسخ سیستم ایمنی بدن‌اش به آدنوویروسی بود که به عنوان ناقل استفاده شده بود. پس از آن بود که "جیمز ویلسون" پیشگام ژن درمانی در دانشگاه پنسیلوانیا جایی که آزمایش روی گلسینگر صورت گرفته بود ظرفیت بالقوه آدنو ویروس‌ها (aav) را کشف کرد. این ویروس‌ها به طور گسترده در انسان‌ها شایع هستند و هیچ گونه بیماری ایجاد نمی‌کنند. این ویروس‌ها پاسخ ایمنی اندکی ایجاد می‌کنند و یا هیچ پاسخ ایمنی‌ای را تحریک نمی‌کنند. این یکی از دلایلی است که چنین ویروس‌هایی توسط سازندگان واکسن مورد استفاده قرار می‌گیرند. واکسن آکسفورد – آسترازنکا برای کووید -۱۹ به این شکل عمل می‌کند و از یک آدنو ویروس برای قرار دادن DNA توصیف کننده یک پروتئین ویروسی مشخص در سلول‌های بدن استفاده می‌کند. برای ژن درمانی آدنو ویروس‌ها این مزیت بزرگ را دارند که در بیش از ۱۰۰ سروتیپ مختلف وجود دارند که هر یک از آنان ترجیحات متفاوتی در مورد انواع سلول برای آلوده کردن را دارند. حامل‌های گرفته شده از آدنو ویروس می‌توانند در بافت‌های خاصی مانند عصب بینایی، یا سیستم عصبی مرکزی یا ماهیچه‌ها وارد شوند.

با این وجود، ناقل‌های مبتنی بر آدنو ویروس بدون مشکل نیستند. ارزیابی تازه‌ای که ۱۵۰ کار آزمایی ژن درمانی با استفاده از حامل‌های مبتنی بر آدنو ویروس را مورد بررسی قرار داده نشان می‌دهد که ۳۵ درصد عوارض جانبی جدی را موجب شده‌اند که در تصویربرداری مغزی مشاهده شده است. دوز‌های زیاد ناقل نیز با نگرانی‌های ایمنی مرتبط هستند. در سال ۲۰۱۸ میلادی ویلسون هشدار داد که دوز‌های بالای آدنو ویروس باعث ایجاد سموم تهدید کننده زندگی در خوک‌ها و میمون‌ها می‌شوند.

در همان زمان، او از هیئت مشاوره علمی شرکت Solid Biosciences یک شرکت ژن درمانی که بر روی کار درباره دیستروفی عضلانی متمرکز بود استعفا داد و دلیل آن نگرانی‌های در حال ظهور در مورد خطرات احتمالی بیش از حد ناشی از کاربرد آدنو ویروس‌ها قلمداد شد. با این وجود، Solid Biosciences اعلام کرد استعفای او به دلیل یافته‌های آزمایش‌هایی بود که با کار آن شرکت ارتباطی نداشت. با این وجود، پرونده‌های نظارتی آن شرکت اذعان می‌کنند که استفاده از دوز بالای آدنو ویروس ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد.

در ماه آگوست شرکت دارویی سوئیسی نووارتیس ((Novartis دو مورد مرگ ناشی از اختلال کبد در کودکانی را گزارش کرد از طریق ژن درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی (sma) درمان شده بودند. هم چنین، آزمایش‌های درمانی که توسط آستلاس (Astellas) یک شرکت دارویی ژاپنی برای درمان یک نوع بیماری عضلانی نادر به نام میوپاتی میوتوبولار صورت گرفت نتایج شگفت انگیزی را به همراه داشت، اما پس از آن مرگ سه کودک بر اثر سپسیس (بیماری خطرناکی است که بر اثر واکنش بیش از حد سیستم ایمنی بدن نسبت به عفونت ایجاد می‌شود و به تدریج سراسر بدن را فرا می‌گیرد) و خونریزی گوارشی در نتیجه نارسایی کبدی و چهارمی بر اثر سایر عوارض مرتبط با کبد مشاهده شد. آن شرکت ژاپنی اشاره کرد که مرگ‌های رخ داده ناشی از ترکیبی از واکنش به ناقل آدنو ویروس و خطر بیماری زمینه‌ای کبدی بوده است. آن شرکت اشاره کرد که متعهد به یافتن راهی برای مقابله با چنین موردی است.

هم چنین نگرانی‌هایی در مورد امکان سرطان زایی برخی از ناقل‌ها در بلند مدت وجود دارد. برای مثال، در سال ۲۰۲۰ میلادی بیماری که تحت درمان ada-scid با داروی "استریمویلیس" Strimvelis)) بود که در آن از یک رترو ویروس مبتنی بر آر ان‌ای به عنوان ناقل استفاده شده بود به سرطان خون مبتلا شد. شرکت بازاریابی آن دارو اعلام کرد که ممکن است این بیماری به نحوه ادغام ژن در ژنوم مرتبط بوده باشد.

برخی نیز معتقدند که مرگ و میر‌های رخ داده ممکن است ناشی از دارو‌هایی بوده باشند که خارج از دوره آزمایشی به بیمار داده شده و هیچ ارتباطی با درمانی که واقعا در حال بررسی بوده مشاهده نشده بود.

توقف پژوهش‌های مرتبط با ژن درمانی پس از مرگ بیماران به دنبال درمان از طریق آن قابل درک است، اما هزینه و مخاطرات این نوع درمان را افزایش می‌دهد. مانع دیگر آن است که از آنجایی که هنوز هیچ کس نمی‌داند که از ژن درمانی چند سال کارآمدی و انجام وظیفه می‌توان داشت مطالعات طولانی مدت مورد نیاز است.

این مشکلات تا حدودی به توضیح علت قیمت قابل توجه دارو‌های مرتبط با ژن درمانی کمک می‌کند که به بازار عرضه می‌شوند. اولین هزینه درمان پزشکی از طریق ژن درمانی ۱ میلیون دلار بود. اولین تاییدیه سازمان غذا و دارو در سال ۲۰۱۷ میلادی برای "لوکسترنا" (Luxturna) یک داروی مبتنی بر ژن درمانی برای برای درمان بینایی از دست رفته کودکان و بزرگسالان. "روشه" (Roche یک شرکت بزرگ داروسازی آن دارو را ۴۲۵۰۰۰ دلار برای هر چشم قیمت گذاری کرد. در سال ۲۰۱۹ میلادی داروی درمانی "زولگنزما" برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی توسط شرکت نوواتیس ۲.۱ میلیون دلار قیمت گذاری شد. سال گذشته، مادر نوزادی که تحت درمان با زولگنزما قرار داشت گفته بود که هر فردی که دارو را لمس می‌کند یا در اطراف آن است باید برای کار با آن آموزش ببیند چرا که از نظر درجه حساسیت مانند "حمل طلا" می‌باشد.

"لیبملدی" ((Libmeldy دارویی که در سال ۲۰۲۰ میلادی برای درمان اختلالی که سیستم عصبی را تخریب می‌کند مورد تایید قرار گرفت ۳.۳ میلیون دلار قیمت گذاری شد. شرکت‌های داروسازی درباره مبنای قیمت گذاری دارو‌ها بحث نمی‌کنند.

هزینه‌های ژن درمانی تنها به تحقیق و توسعه سخت و آزمایش‌های طولانی مدت محدود نمی‌شود. "جی برادنر" رئیس موسسه تحقیقات بیومدیکال شرکت نووارتیس می‌گوید:"برای بیماری‌هایی که باید ناقل را به تعداد زیادی از سلول‌ها وارد کنید مانند دیستروفی عضلانی دوشن غیر معمول نیست که به استفاده از یک بیو راکتور ۵۰ لیتری اگر نه ۲۰۰ لیتری نیاز داشته باشید تا تنها یک دوز دارو را برای یک بیمار تولید کنید".

تحلیلگران گروه مشاوره بوستون اخیرا تخمین زدند که هزینه ساخت دارو‌های مبتنی بر ژن درمانی از ۱۰۰۰۰۰ تا ۵۰۰۰۰۰ دلار در هر دوز متغیر است. به گفته کارشناسان، شرکت‌های بیوتکنولوژی که می‌خواهند وارد عرصه ژن درمانی شوند باید تا سه سال منتظر بمانند تا ظرفیت تولید در دسترس قرار گیرد. مسئله قیمت که نه تنها گیج کننده بلکه کشنده است چرا که اکثر افراد مبتلا به ایدز مانند اکثر افراد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل در کشور‌های با درآمد کم و متوسط زندگی می‌کنند و قیمت بالای دارو‌های مبتنی بر ژن درمانی سبب می‌شود تا آنان به این دارو‌ها دسترسی نداشته باشند. همان طور که مورد "رالستون" نشان داد ژن درمانی در مرز تبدیل شدن به معجزه قرار دارد، اما اکنون باید تبدیل به یک معجزه معمول و نه خاص پزشکی تبدیل شود. برای کمک به این مسیر بنیاد‌های خیریه نیز باید کمک کنند.