می‌توانیم با ویرایش DNA یک فرد بیماری را درمان کنیم، اما چرا این کار را انجام نمی‌دهیم؟

فرارو- فیودور اورنوف، استاد زیست شناسی مولکولی و سلولی در دانشگاه برکلی کالیفرنیا است. او هم چنین ویرایشگر ژن در انستیتو ژنومیک نوآورانه است. او بنیانگذار Tune Therapeutics یک شرکت فناوری زیستی است که بر روی ویرایش اپی ژنوم متمرکز است. اورنوف نقش برجسته‌ای در زمینه ویرایش ژنوم ایفا کرده است. اورنوف و همکاران اش در سال ۲۰۰۵ میلادی اصطلاح "ویرایش ژنوم" را ابداع کردند و اولین استفاده از نوکلئاز انگشت روی (ZFN) (اولین سیستم پروتئینی متصل شونده به DNA قابل برنامه ریزی با کاربرد وسیع) را برای ویرایش DNA در سلول‌های انسانی نشان دادند. آثار اورنوف به عنوان چهره‌ای پیشگام در زمینه ویرایش ژنوم به طور گسترده‌ای مورد استناد و ارجاع علمی قرار گرفته است.

به گزارش فرارو به نقل از نیویورک تایمز، والدین یک دختر ۲ ساله می‌نویسند که دخترشان "ممکن است در یک سال آینده بمیرد"، زیرا یک جهش ژنتیکی باعث از کار افتادن قلب او می‌شود. مردی در اواسط ۳۰ سالگی می‌نویسد: "زمان برای من به سرعت در حال سپری شدن است".

مادری با دو فرزند که تحت تاثیر یک ژن معیوب است که بر شناخت، گفتار و تحرک تاثیر می‌گذارد می‌نویسد: "تماشا کردن از هم پاشیده شدن پسران‌ام در مقابل چشمان‌ام دلخراش است". او می‌نویسد که یکی از پسران اش هنوز در حال راه رفتن است و در دانشگاه تحصیل می‌کند، اما "فقط مسئله زمان است که او روی ویلچر بنشیند و شناخت‌اش کاهش یابد".

ایمیل‌های زیادی حاوی داستان‌های تراژیک و دردناک انسانی این چنینی را هر روز دریافت می‌کنم. بسیاری از افراد می‌نویسند تا ببینند آیا من می‌توانم دارویی بسازم تا از طریق آن ژن‌ها را اصلاح کنم و از مرگ زودهنگام و قریب الوقوع افراد جلوگیری کنم یا خیر. آرزوی آنان آینده نگرانه نیست بسیاری از دانشمندان از جمله من برای امرار معاش کار اصلاح ژنتیکی دی ان‌ای را انجام می‌دهیم.

در طول یک دهه گذشته هزاران نفر موافقت کرده اند که در آزمایش‌های تجربی مهندسی ژنتیک شوند تا این درمان‌ها را توسعه داده و جان خود را نجات دهند. این درمان‌های ژنی که ۵۰ سال پیش مطرح شد توسعه جدی خود را در سال ۱۹۸۹ میلادی آغاز کردند. پس از آن، درمان‌های واقعی برای کودکان متولد شده فاقد سیستم ایمنی کارآمد در اوایل دهه ۲۰۰۰ میلادی وارد عمل شدند.

چندین داروی ژن درمانی تایید شده در حال حاضر وجود دارد. همگی این دارو‌ها شامل گرفتن یک ویروس، جایگزینی محتویات مضر آن با یک ژن درمان کننده بیماری و تزریق آن به یک فرد (یا قرار دادن سلول‌های فرد در معرض آن ویروس) هستند. اگرچه این درمان‌ها موثر هستند، اما ساخت آن دست و پا گیر و به شدت گران است: یک ژن درمانی که اخیرا برای افراد مبتلا به اختلال خونریزی ارثی تایید شده برای یک آمپول یک بار مصرف رکورد قیمت را شکسته و ۳.۵ میلیون دلار هزینه دارد که آن را به گران‌ترین دارو در جهان تبدیل می‌کند.

ویرایش ژن یک فناوری بسیار جدیدتر است و بر اساس دستاورد‌های ژن درمانی است. با این وجود، به جای استفاده از ویروس، ویرایش ژن به یک ماشین مولکولی به نام  ("کریسپر CRISPR) " متکی است که می‌توان به آن دستور داد تا یک جهش در یک ژن تقریبا در هر موجود زنده‌ای را درست در جایی که آن "اشتباه تایپی" رخ می‌دهد ترمیم کند.

کاربرد‌های بالقوه کریسپر که بسیار متنوع و قابل توجه است از علوم پایه گرفته تا کشاورزی و تغییرات آب و هوایی را شامل می‌شود. در پزشکی، ویرایش ژن توسط کریسپر به پزشکان اجازه می‌دهد تا به طور مستقیم اشتباهات تایپی را در DNA بیماران برطرف کنند.

به قدری پیشرفت اساسی در زمینه پزشکی ژنتیک حاصل شده که واضح است دانشمندان اکنون به یک رویای قابل توجه دست یافته اند: کنترل کلمه پردازنده مانند روی DNA. اولین فردی که با استفاده از کریسپر ویرایش ژنی شد تنها سه سال پیش به دلیل اختلال در تولید گلبول‌های قرمز تحت درمان قرار گرفت و از آن زمان به این سو این فناوری برای درمان نابینایی مادرزادی، بیماری سلول داسی شکل، بیماری قلبی، بیماری عصبی، سرطان و ایدز مورد استفاده قرار گرفت.

علیرغم آن که تمام بیماری‌ها اساس تک ژنی ندارند اکثر بیماری‌ها یک جزء ژنتیکی دارند. مطالعات اولیه نشان می‌دهد که شرایطی مانند بیماری قلبی، درد مزمن و بیماری آلزایمر را می‌توان با کریسپر درمان کرد. دکتر "جنیفر دودنا" برنده جایزه نوبل شیمی ۲۰۲۰ میلادی برای ویرایش ژن کریسپر به همراه دکتر "امانوئل شارپنتیه" به درستی درمان از طریق کریسپر را به عنوان "فرصتی عمیق برای تغییر مراقبت‌های بهداشتی برای بسیاری از افراد" توصیف کرد.

دانشمندانی مانند من اکنون می‌توانند یک سناریوی ایده آل برای آینده دارو‌های کریسپر را تجسم کنند: زمانی که در یک کودک ۳ ماهه ابتلا به عفونت‌های مقاوم به آنتی بیوتیک آغاز می‌شود پزشک مراقبت اولیه او آزمایش DNA را تجویز می‌کند و ۴۸ ساعت بعد ژن معیوب که از توسعه سیستم ایمنی طبیعی جلوگیری می‌کند، شناسایی شده است. یک پزشک به والدین آسیب دیده می‌گوید: "مشکلی نیست. ما فرزند شما را برای درمان اصلاحی کریسپر ارجاع می‌دهیم". درمان تحت پوشش بیمه خواهد بود و دو ماه به طول خواهد انجامید.

در این دو ماه چه اتفاقی خواهد افتاد؟ یک مرکز درمانی اختصاصی کریسپر در یک بیمارستان وابسته به دانشگاه تشخیص را گرفته و آن را به فرم سفارش برای یک مرکز تولیدی تبدیل می‌کند تا دارویی را ایجاد کند که ژن معیوب را ترمیم نماید. پس از یک ماه آزمایش و بررسی داده‌ها توسط پزشکان بیمارستان و دانشمندان دانشگاه پزشک یک تزریق داخل وریدی ساده از داروی کریسپر را انجام می‌دهد و پس از سه روز بستری شدن در بیمارستان برای تایید کار ویرایش ژن طبق برنامه انجام شده و بیمار مرخص شده و به خانه فرستاده می‌شود.

درست همان طور که کریسپر زمانی مقوله‌ای خارج از داستان علمی تخیلی به نظر می‌رسید همه آن چه در پاراگراف‌های پیشین ذکر شد نیز ممکن است. هر مرحله از این فرآیند امروز از نظر فنی امکان پذیر است. نمونه‌هایی از سراسر جهان امکانات و قابلیت‌هایی که کریسپر قادر به انجام آن است را نشان می‌دهند.

در چین، اخیرا از کریسپر برای درمان دو کودک ۷ و ۸ ساله مبتلا به یک بیماری ژنتیکی مرتبط با سلول داسی شکل به نام بتا تالاسمی استفاده شد. تا پیش از درمان، این کودکان قادر به ایجاد گلبول‌های قرمز طبیعی نبودند و هر دو تا سه هفته یکبار نیاز به تزریق خون داشتند. ظرف یک ماه پس از دریافت سلول‌های اصلاح شده ژنی انتقال خون به پایان رسید. هجده ماه بعد، کودکان بدون علائم بیماری باقی ماندند.

در ایالات متحده و اروپا نیز پیشرفت چشمگیر بوده است. شرکت‌های فناوری زیستی CRISPR Therapeutics و Vertex ۳۱ فرد مبتلا به بیماری سلول داسی شکل را درمان کرده اند افرادی که دیگر دوره‌های درد ناتوان کننده‌ای را که مشخصه بیماری شان بوده را تجربه نمی‌کنند. شرکت فناوری زیستی دیگری به نام Intellia Therapeutics با Regeneron همکاری کرد و از کریسپر برای غیرفعال کردن یک ژن سمی مملو از تایپی در کبد ۱۵ نفر استفاده نمود. تنها یک ماه پس از این تزریق، ۹۳ درصد از سم از جریان خون بیمارانی که بالاترین دوز داروی کریسپر را دریافت کرده بودند از بین رفت.

شرکت Verve Therapeutics در حال توسعه یک درمان کریسپر برای برای بیماری‌های قلبی با تمرکز اولیه بر یک فرم ژنتیکی شدید است. اگر Verve به هدف بلندپروازانه خود برای گسترش این رویکرد به بیماران مبتلا به نوع رایج بیماری قلبی دست یابد یک ویرایش ژن می‌تواند جایگزین دارو‌های روزانه مانند استاتین‌ها شود. پزشکان در نقاط دیگر جهان از کریسپر برای آزمایش درمانی بر روی افرادی که ناقل ویروس اچ آی وی هستند استفاده می‌کنند. این آزمایش با قطع DNA ویروس از سیستم ایمنی بدن آنان صورت می‌گیرد. اگر آنان در این زمینه موفق شوند این امکان وجود دارد که حدود ۴۰ میلیون نفر بتوانند از آن بهره‌مند شوند.

با این وجود، پرسش این است: آیا آنان این کار را انجام خواهند داد؟ بیش از ۴۰۰ میلیون نفر در سراسر جهان به یکی از ۷۰۰۰ بیماری ناشی از جهش در ژن‌های منفرد مبتلا هستند. واقعیت آن است که بزرگترین موانع فنی برای استفاده از شیوه درمانی کریسپر فنی نیست بلکه حقوقی، مالی و سازمانی است.

دختر جوانی را که والدین اش به من گفتند ممکن است در سال آینده بمیرد در نظر بگیرید. در مورد چشم انداز "درمان‌های کریسپر بر حسب تقاضا" پیش‌تر توضیح دادم. پس از خواندن ایمیل والدین آن دختر از یک پروتکل خوب تمرین شده با استفاده از نرم افزار‌های در دسترس به منظور مهندسی داروی کریسپر برای درمان او استفاده کردم. ابتدا نام ژن دارای اشتباه تایپی او را در مرورگر ژنوم انسان وارد می‌کنم. در مرحله بعد، با اشتباه تایپی روی امتداد DNA زوم می‌کنم.

نرم افزاری را اجرا می‌کنم که یک کریسپر برای ترمیم جهش طراحی می‌کند. من گزینه‌ها را بررسی می‌کنم و امیدوارکننده‌ترین گزینه را انتخاب می‌نمایم. در صفحه من یک رشته RNA ظاهر می‌شود: GGACGUGAGUUUCAGCACGC. این راهنمای ما است: یک اسید نوکلئیک که کریسپر را به ترمیم جهش این دختر هدایت می‌کند.

چسباندن این رشته در فرم سفارش در وب سایت یکی از شرکت‌هایی که می‌توانند راهنمای کریسپر را بنا به درخواست خود اجرا می‌تواند منجر به جزء کلیدی یک داروی بالقوه نجات بخش در سه روز شود. با این وجود، با بیش از ۱۵ سال تجربه در ساخت چنین دارو‌های ویرایش ژنی و پیشبرد آن در آزمایش‌های بالینی می‌دانم که این فرآیند تنها اولین گام در یک سفر چهار ساله است که احتمالا دست کم ۸ تا ۱۰ میلیون دلار هزینه خواهد داشت.

طبق قوانین ایالات متحده و اروپا یک فرآیند دقیق برای کسب اطمینان از ایمنی و اثربخشی پزشکی تجربی در حال انجام است. این کار با مطالعات دقیق با استفاده از سلول‌های انسانی در آزمایشگاه و در حیوانات صورت می‌گیرد و دست کم دو سال به طول می‌انجامد و اگر همه چیز بررسی شود دانشمندان گران‌ترین مرحله سفر را آغاز می‌کنند: ساخت داروی کریسپر که باید برای مطابقت با یک استاندارد نظارتی که به عنوان روش تولید خوب شناخته می‌شود مورد سنتز قرار گیرد.

این الزامات فدرال ایالات متحده که برای محافظت از بیماران در برابر دارو‌های معیوب طراحی شده ساخت کریسپر را تا یک سال به تاخیر می‌اندازد و بیش از یک میلیون دلار هزینه دارد و به دنبال آن بیش از یک سال برای آزمایش حیوانی زمان می‌برد. تمام این موارد پیش از آن که بتوانید از آن برای درمان بر روی یک انسان استفاده کنید رخ می‌دهند.

با توجه به این واقعیت ها، دختر ۲ ساله مبتلا به جهش ژنتیکی شانس کمی برای درمان به موقع دارد. چه کسی ۱۰ میلیون دلار برای ساخت دارویی برای اصلاح یک جهش خاص سرمایه گذاری خواهد کرد که پس از آن تنها برای یک فرد قابل استفاده است؟ حتی اگر پول در دسترس بود افراد مبتلا به چنین بیماری‌های نادری احتمالا در زمان تکمیل آزمایش‌های لازم می‌میرند. این موضوع به طرز ناراحت کننده‌ای من را در پاسخ دهی به افرادی که خواستار نجات عزیزان شان با استفاده از مهندسی دارویی کریسپر می‌شوند ناتوان می‌سازد.

نمی‌توانم تصور کنم که باید پاسخ دهم: "متاسفم که بگویم در حالی که می‌توانیم از کریسپر برای ترمیم جهش شما در لوله آزمایش استفاده کنیم نمی‌توانیم آن را در بدن‌تان وارد نماییم و مورد ویرایش قرار دهیم، زیرا این کار از نظر تجاری مقرون به صرفه نیست". در عوض، اغلب سعی می‌کنم بیماران را با پزشکانی که احتمالا در مورد بیماری آنان تخصص دارند مرتبط سازم.

مطالعه موردی از ژن درمانی با ویروس‌ها این مشکل را برجسته می‌سازد. دکتر "دونالد کوهن" از دانشگاه یو سی ال‌ای درمانی را برای یک بیماری ژنتیکی ویرانگر به نام کمبود شدید سیستم ایمنی ساخته است. او با همکاری با پزشکان دانشگاه کالج لندن از این شیوه برای درمان ۵۰ کودک که مرگ شان حتمی بود استفاده کرد. چهل و هشت مورد درمان شدند. دو نفر دیگر پس از دریافت پیوند مغز استخوان زنده ماندند.

با این وجود، دانشگاه‌های دولتی در تجارت تجاری سازی دارو‌هایی که می‌سازند نیستند. به همین دلیل دانشگاه یو سی ال‌ای مجوز ساخت این داروی معجزه آسا را به یک شرکت فناوری زیستی دفاعی داده است. پس از آن که شرکت فناوری زیستی نتوانست از ساخت آن سود ببرد یو سی ال‌ای مجوز را پس گرفت و از ایالت کالیفرنیا برای درمان تعداد کمی از کودکان در یک محیط دانشگاهی بودجه دریافت کرد.

چهار سالی که یو سی ال‌ای تحت نظارت انتفاعی بود هیچ کودکی تحت درمان قرار نگرفت. در کل بخش شرکت‌های انتفاعی که دارو‌های ژن درمانی را می‌سازند یک فرآیند هوشیارانه در حال انجام است. حتی زمانی که آنان درمانی را ایجاد می‌کنند که کارآمد باشد شرکت‌ها آن درمان را به قیمت بالایی ارائه می‌کنند (حدود ۲ تا ۳ میلیون دلار برای هر بیمار) با این استدلال که یک درمان یکباره سیستم مراقبت‌های بهداشتی را از سال‌ها مراقبت‌های حمایتی پرهزینه نجات می‌دهد.

برای بیماری‌هایی که کمتر از ۱۰۰ بیمار دارند چنین قیمت‌هایی هنوز برای این تلاش‌ها به منظور ایجاد مفهوم تجاری کافی نیست همان طور که یک شرکت فناوری زیستی به نام bluebird bio این موضوع را نشان داده است. Bluebird bio پس از ۲۰ سال مهندسی ژن درمانی و موفقیت قابل توجهی که در عرصه درمانی داشته حتی با وجود قیمت گذاری جدیدترین داروی تایید شده خود که ۳ میلیون دلار قیمت دارد اکنون برای حلال مشکلات باقی ماندن تلاش می‌کند. یکی دیگر از شرکت‌های فناوری زیستی ویرایش ژن اخیرا آزمایش‌های بالینی یک بیماری نادر را با ۳۰۰ بیمار در ایالات متحده متوقف کرد و اعلام نمود که ادامه آزمایش‌هایش از نظر اقتصادی مقرون به صرفه نیستند. بنابراین، سیستم انتفاعی فعلی برای بیماری‌ای که یک فرد را مبتلا می‌نماید ساختن یک ژن درمانی یا درمان ویرایش ژن را به چالشی دلهره آور تبدیل می‌کند.

برای آن که درمان‌های کریسپر به واقعیت تبدیل شوند جامعه زیست دارویی باید کار را از مقررات آغاز کند. به منظور درمان‌های توسعه یافته برای بیماری‌های ژنتیکی که ده‌ها هزار نفر را تحت تاثیر قرار می‌دهند سازمان غذا و دارو یک روند بررسی سال‌ها به خوبی تثبیت شده دارد. با این وجود، سازمان غذا و دارو نیازمند در نظر گرفتن یک فرآیند نظارتی جدید است که می‌تواند مسیر ساده تری را به منظور عرضه داروی بسیار مورد نیاز کریسپر برای بیمارانی که دارای اشتباه تایپی ژنتیکی منحصر به فرد هستند ایجاد کند.

سابقه‌ای برای این مورد وجود دارد: از اواخر دهه ۱۹۹۰ میلادی سازمان غذا و دارو مسیر‌های نظارتی را برای نوآوری رده تازه‌ای از داروی‌های ژنومی برای سرطان یا درمان CAR-T که اکنون از نظر بالینی به طور گسترده‌ای استفاده می‌شود تسهیل کرد. همین کار را می‌توان برای کریسپر نیز انجام داد.

با این وجود، ساده‌سازی مقررات کافی نخواهد بود. بودجه برای توسعه درمان بیماران که در آن بیماری خاص تک بیمار هستند از کجا تامین خواهد شد؟ شرکت‌های فناوری زیستی با توجه به هزینه‌های مالی بعید است که داوطلبانه این کار را انجام دهند اگرچه بخش انتفاعی می‌تواند با به اشتراک گذاشتن فناوری‌ها و منابعی که این تلاش را تسریع می‌کند سهم قابل توجهی در پیشبرد آن داشته باشد. بهره برداری از بودجه فدرال و ایالتی می‌تواند مسیری رو به جلو ایجاد کند. اخیرا سازمان غذا و دارو به همکاری کارآزمایی بالینی بین کارشناسان یو سی ال‌ای با همکاران ام در انستیتو ژنومیک نوآورانه برکلی برای یک رویکرد ویرایش ژن در بیماری سلول داسی شکل چراغ سبز نشان داده است. آزمایش ما تنها آزمایش تمام آکادمیک در کل فضای ویرایش ژن است، اما واقعیت آن است که برای درک واقعی ظرفیت بالقوه این فناوری باید ده‌ها تلاش از این دست در حال انجام باشد.

این رویکرد یک پرسش دشوار، اما اساسی را مطرح می‌سازد: چرا مالیات دهندگان متوسط باید در ساخت دارو‌های بیماری‌های نادر مشارکت داشته باشند؟ آیا بهتر نیست این پول صرف یافتن درمان برای بیماری‌های رایج شود؟

پاسخ این است: سرمایه گذاری بودجه عمومی در درمان‌های کریسپر برای بیماری‌های نادر نه تنها به درمان افراد مبتلا به جهش‌های غیرمعمول (جامعه‌ای جهانی و صد‌ها میلیون نفری) کمک می‌کند بلکه می‌تواند بینش‌هایی را ارائه دهد که می‌توانند در نوآوری بالینی کریسپر به درمان بیماری‌های رایج نیز تعمیم یابند.

با این وجود، برای چند سال آینده بیماری‌های ژنتیکی ویرانگر و سرطان جایی است که آزمایش‌های بالینی کریسپر باید متمرکز بر روی آن باقی بمانند. ابزار‌های امروزی نیز مشابه اولین آی پاد هستند که در زمان عرضه پیشرفتی هیجان انگیز محسوب می‌شد، اما در مقایسه با گوشی‌های تلفن همراه هوشمند امروزی هنوز هم فناوری پایینی داشت. تمام آن چه در مورد چگونگی ویرایش ژنی افراد می‌آموزیم همراه با ادامه نوآوری کریسپر در بخش دانشگاهی و انتفاعی مبنایی برای درک عمیق‌تر چگونگی ویرایش ایمن DNA به منظور درمان و پیشگیری از بیماری‌های شایع وخیم فراهم می‌کند.

اختراع ویرایش ژن کریسپر به ما قدرت درمانی قابل توجهی می‌دهد. دانشمندان می‌توانند DNA یک فرد را در صورت نیاز بازنویسی کنند. با این وجود، تا زمانی که اوضاع به طور چشمگیری تغییر نکند میلیون‌ها نفری که کریسپر می‌تواند آنان را نجات دهد هرگز از آن سود نخواهند برد. ما باید و می‌توانیم جهانی با کریسپر را برای همه بسازیم.